Выявление гомозиготных участков (ROH) и их роль в этиопатогенезе комплексных заболеваний

Цель. Провести сравнительный анализ основных направлений генетических исследований комплексных (хронических) нейропсихических заболеваний человека и определить перспективы их геномных исследований.

Обсуждение. Комплексные заболевания составляют более 90% общей патологии человека и являются основной причиной преждевременной смертности и инвалидности. Одними из самых актуальных и тяжелых, как для самих больных, так и для общества комплексными заболеваниями являются эндогенные психические болезни, в частности – шизофрения, умственная отсталость и расстройства аутистического спектра. Несмотря на то, что генетические и эпидемиологические исследования показывают высокие проценты наследуемости (до 70‐80%), идентификация генов предрасположенности остается сложной задачей. Исследования последних десятилетий способствовали пониманию генетических механизмов патогенеза таких заболеваний, значительно продвинули наше понимание с точки зрения идентификации локусов риска, возможных механизмов передачи генетического риска, участия в патогенезе таких заболеваний не одного, а большого количества генов, обеспечивающих множество вариантов экспрессии генов. Вместе с тем, картирование генов, контролирующих такие клинические фенотипы и мутации в них, обуславливающие патогенез, во многом остается еще неизвестной.

Заключение. Обнаружение одних и тех же изменений в генах при нейропсихических комплексных заболеваниях наводит на мысль, что вовлеченные гены сходятся в биохимических путях и могут быть вызваны сложным взаимодействием факторов генетической и средовой природы характеризующихся генетической гетерогенностью, зачастую сочетающейся с клинической гетерогенностью, неполной пенетрантностью и фенокопиями. Это имеет большое значение для разработки генной терапии с выявлением лекарственных мишеней для лечения этих расстройств.

1. Aulchenko Y.S., Ripatti S., Lindqvist I., Boomsma D., Heid I.M. et al. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts // Nat. Genet. 2009. V. 41. N 1. P. 47-55. DOI: 10.1038/ng.269

2. Vasan R.S., Glaser N.L., Felix J.F., Lieb W., Wild P.S. et al. Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data // JAMA. 2009. V. 302. N 2. P. 168-178. DOI: 10.1001/jama.2009.978-a

3. Dietz H.C. New therapeutic approaches to Mendelian disorders // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. N 9. P. 852-863. DOI: 10.1056/NEJMra0907180

4. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Медицинская генетика. 2008. Т. 8. N 9. С. 3-9.

5. Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. 528 с.

6. Баранов В.С. Эволюция предиктивной медицины. Старые идеи, новые понятия // Медицинская генетика. 2017. Т. 16. N 5. С. 4-9.

7. Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., Kantarci S., Kearney H., Patel A. et.al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen) // Genet. Med. 2020. V. 22. N 2. P. 245-257. DOI: 10.1038/s41436-019-0686-8

8. Harrison PJ. Recent genetic findings in schizophrenia and their therapeutic relevance // Journal of Psychopharmacology. 2015. V. 29. N 2. P. 85-96. DOI: 10.1177/0269881114553647

9. Kendler K.S. A joint history of the genetic variation & the nature of schizophrenia // Molecular Psychiatry. 2015. N 20. P. 77- 83. DOI: 10.1038/mp.2014.94

10. Бодрова Т.А., Костюшев Д.С., Антонова Е.Н. и др. Введение в предиктивно-превентивную медицину: опыт прошлого и реалии дня завтрашнего // Вестник РАН. 2013. N 1. С. 58-64.

11. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nature genetics. 2000. V. 26. N 2. P. 151-157. DOI: 10.1038/79866

12. Зубков Е.А., Зоркина Я.А., Резник А.М., Костюк Г.П., Чехонин В.П. Генетические аспекты шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии. 2017. N 6. С. 126-132.

13. Горбунова В.Н. Генетика и эпигенетика синтропных заболеваний // Экологическая генетика. 2010. Т. 8. N 4. С. 39- 43. DOI: 10.17816/ecogen8439-43

14. Zeller T., Blankenberg S., Diemert P. Genomewide association studies in cardiovascular disease – an update 2011 // Clin. Chemistry. 2012. V. 58. N 1. P. 92-103. DOI: 10.1373/clinchem.2011.170431

15. Fahed A.C., Wang M., Homburger J.R., Patel A.P., Bick A.G., Neben C.L. et.al. Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions // Nat. Commun. 2020. V. 11. Article number: 3635. DOI: 10.1038/s41467-020-17374-3

16. Глотов А.С., Вашукова Е.С., Данилова М.М., Пакин В.С., Машарский A.Э., Федотов П.В., Зайнулина М.С., Аржанова О.Н., Мозговая Е.В., Баранов. B.С. Секвенирование нового поколения (NGS) для изучения гена ACVR2A у беременных с гестозом // Молекулярная медицина. 2014. T. 5. С. 33-40.

17. Svishcheva G.R., Belonogova N.M., Zorkoltseva I.V., Kirichenko A.V., Axenovich T.I. Gene-based association tests using GWAS summary statistics // Bioinformatics. 2019. V. 35. N 19. P. 3701- 3708. DOI: 10.1093/bioinformatics/btz172

18. Zuk O., Hechter E., Sinyaev S.R., Lander E.S. The mistery of missing heritability: Genetic interaction create phantom heritability // PNAS. 2012. V. 109. N 4. P. 1193-1198. DOI: 10.1073/pnas.1119675109

19. Gratten J., Wray N.R., Keller M.C. et al. Large-scale genomics unveils the genetic architecture of psychiatric disorders // Nat. Neurosci. 2014. V. 17. N 6. P. 782-790. DOI: 10.1038/nn.3708

20. Rotroff D.M. A Bioinformatics Crash Course for Interpreting Genomics Data // Chest. 2020. V. 158. Iss. 1. P. 113-123. DOI: 10.1016/j.chest.2020.03.004

21. Bulayeva K.B., Jorde L., Watkins S., Ostler C., Pavlova T.A., Bulayev O.A. et.al. Ethnogenomic diversity of Caucasus, Daghestan // Am. J. Hum. Biol. 2006. V. 18. N 5. P. 610-620. DOI: 10.1002/ajhb.20531

22. Bulayeva K., Lesch K.P., Bulayev O., Walsh C., Glatt S., Gurgenova F., Omarova J. et.al. Genomic structural variants are linked with intellectual disability // J. Neural. Transm. 2015. V. 122. N 9. P. 1289-1301. DOI: 10.1007/s00702-015-1366-8

23. Singh M.D., Jensen M., Lasser M., Huber E., Yusuff T. et.al. NCBP2 modulates neurodevelopmental defects of the 3q29 deletion in Drosophila and Xenopus laevis models // PLoS Genet. 2020. V. 16. N 2. Article number: e1008590. DOI: 10.1371/journal.pgen.1008590

24. Омарова Д.К., Гургенова Ф.Р., Максимова Т.Н., Булаева К.Б., Булаев О.А. Структурные вариации генома у умственно отсталых больных // Вестник Дагестанского научного центра. 2015. N 58. С. 38-48.

25. Pagani L., Ayub Q., MacArthur D.G., Xue Y. et.al. High altitude adaptation in Daghestani populations from the Caucasus // Hum. Genet. 2012. V. 131. N 3. P. 423-433. DOI: 10.1007/s00439-011-1084-8

26. Wang T., Hoekzema K., Vecchio D., Wu H., Sulovari A. et.al. Large-scale targeted sequencing identifies risk genes for neurodevelopmental disorders // Nat. Commun. 2020. V. 11. N 1. Article number: 4932. DOI: 10.1038/s41467-020-18723-y

27. Satizabal C.L., Adams H.H., Hibar D.P., White C.C. et.al. Genetic architecture of subcortical brain structures in 38,851 individuals // Nat. Genet. 2019. V. 51. N 11. P. 1624-1636. DOI: 10.1038/s41588-019-0511-y

28. Thompson C.C., Chimetto L., Edwards R.A., Swings J., Stackebrandt E., Thompson F.L. Microbial genomic taxonomy // BMC Genomics. 2013. V. 14. N 913. P. 1-8. DOI: 10.1186/1471-2164-14-913

29. Thompson P.M., Andreassen O.A., Arias-Vasquez A., Bearden C.E. et.al. ENIGMA and the individual: Predicting factors that affect the brain in 35 countries worldwide // Neuroimage, 2017, vol. 145, part B, pp. 389-408. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2015.11.057

30. Andreassen O.A., Thompson W.K., Schork A.J. et al. Improved detection of common variants associated with schizophrenia and bipolar disorder using pleiotropy-informed conditional false discovery rates // PLoS Genet. 2013. V. 9. N 4. Article number: e1003455. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003455

31. Barkus C., Sanderson D.J., Walton M.E. et al. What causes aberrant salience in schizophrenia? A role for impaired short-term habituation and the GluA1 AMPA receptor // Mol. Psychiatry. 2014. V. 19. N 10. pp. 1060-1070. DOI: 10.1038/mp.2014.91

32. Williams H.J., Norton N., Dwyer S. et.al. Fine mapping of ZNF804A and genome-wide significant evidence for its involvement in schizophrenia and bipolar disorder // Mol. Psychiatry. 2011. V. 16. N 4. P. 429-441. DOI: 10.1038/mp.2010.36

33. Schneider M., Debbane M., Bassett A.S. et al. Psychiatric disorders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: Results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome // Am. J. Psychiatry. 2014. V. 171. N 6. P. 627-639. DOI: 10.1176/appi.ajp.2013.13070864

34. Stankiewicz P., Lupski J.R. Molecular-evolutionary mechanisms for genomic disorders // Curr. Opin. Genet. Dev. 2002. V. 12. N 3. P. 312-9. DOI: 10.1016/s0959-437x(02)00304-0

35. Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends Genet. 2002. V. 18. N 2. P. 74-82. DOI: 10.1016/s0168-9525(02)02592-1

36. Busby G.B., Hellenthal G., Montinaro F., Tofanelli S., Bulayeva K., Rudan I. et.al. The Role of Recent Admixture in Forming the Contemporary West Eurasian Genomic Landscape // Curr. Biol. 2015. V. 25. N 19. P. 2518-2526. DOI: 10.1016/j.cub.2015.08.007

37. Joseph C.G., Darrah E., Shah A.A., Skora A.D. et.al. Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer // Science. 2014. V. 343. N 6167. P. 152-157. DOI: 10.1126/science.1246886

38. Purfield D.C., Berry D., McParland S., Bradley D.G. Runs of homozygosity and population history in cattle // BMC Genet. 2012. V. 13. Article number: 70. DOI: 10.1186/1471-2156-13-70

39. Peripolli E., Munari D.P., Silva M.V., Lima AL.F., Irgang R., Baldi F. Runs of homozygosity: current knowledge and applications in livestock // Anim. Genet. 2017. V. 48. N 3. P. 255-271. DOI: 10.1111/age.12526

40. Махиянова Е., Древаль И. Полный медицинский справочник: [авторитетное медицинское руководство для современной семьи]: пер. с англ. / пер.: Е. Махиянова, И. Древаль; ред. Т. Карпенко. Москва: АСТ, Астрель, 2006. 1104 с.

41. Kendler K.S. A history of the DSM-5 scientific review committee // Molecular Psychiatry. 2015. V. 43. N 9. P. 1793-1800. DOI: 10.1017/S0033291713001578

42. Karafet T.M., Bulayeva K.B., Bulayev O.A., Gurgenova F., Omarova J. et.al. Extensive genome-wide autozygosity in the population isolates of Daghestan // Eur. J. Hum. Genet. 2015. V. 23. N 10. P. 1405-12. DOI: 10.1038/ejhg.2014.299

43. Karafet T.M., Bulayeva K.B., Nichols J., Bulayev O.A., Omarova J. et.al. Coevolution of genes and languages and high levels of population structure among the highland populations of Daghestan // J. Hum. Genet. 2016. V. 61. N 3. P. 181-191. DOI: 10.1038/jhg.2015.132

44. Lee S.H., DeCandida T.R., Ripke S. et al. Genomic Dissection of Bipolar Disorder and Schizophrenia, Including 28 Subphenotypes // Cell. 2018. V. 173. N 7. P. 1705-1715.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2018.05.046

45. Lee S.H., Hur M.H., Lee E.A., Hong K.C., Kim J.M. Genomic characterization of the porcine CRTC3 and the effects of a non- synonymous mutation p.V515F on lean meat production and belly fat // Meat. Sci. 2018. V. 137. P. 211-215. DOI: 10.1016/j.meatsci.2017.11.019

46. Lencz T., Lambert C., DeRosse P., Burdick K.E., Morgan T.V. et.al. Runs of homozygosity reveal highly penetrant recessive loci in schizophrenia // Proc. Nat. Acad. Sci. U S A. 2007. V. 104. N 50. P. 19942-19947. DOI: 10.1073/pnas.0710021104

47. Need A.C., Goldstein D.B. Schizophrenia genetics comes of age // Neuron. 2014. V. 83(4). P. 760-763. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.08.015

48. Yusuff T., Jensen M., Yennawar S., Pizzo L., Karthikeyan S. et.al. Drosophila models of pathogenic copy-number variant genes show global and non-neuronal defects during development // PLoS Genet. 2020. V. 16. N 6. Article number: e1008792. DOI: 10.1371/journal.pgen.1008792

49. Witt S.H., Streit F., Jungkunz M., Frank J., Awasthi S., Reinbold C.S. et.al. Genome-wide association study of borderline personality disorder reveals genetic overlap with bipolar disorder, major depression and schizophrenia // Transl. Psychiatry. 2017. V. 7. N 6. Article number: e1155. DOI: 10.1038/tp.2017.115

50. Ramos J., Proven M., Halvardson J., Hagelskamp F., Kuchinskaya E. et.al. Identification and rescue of a tRNA wobble inosine deficiency causing intellectual disability disorder // RNA. 2020. V. 26. N 11. P. 1654-1666. DOI: 10.1261/rna.076380.120

51. Coleman J.R.I., Gaspar H.A., Bryois J. Bipolar Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Breen G. The Genetics of the Mood Disorder Spectrum: Genome- wide Association Analyses of More Than 185,000 Cases and 439,000 Controls // Biol Psychiatry. 2020. V. 88. N 2. P. 169-184. DOI: 10.1016/j.biopsych.2019.10.015

52. Green E.K., Rees E., Walters J.T., Smith K.G., Forty L., Grozeva D. et.al. Copy number variation in bipolar disorder // Mol. Psychiatry. 2016. V. 21. N 1. P. 89-93. DOI: 10.1038/mp.2014.174

53. Etemadikhah M., Niazi A., Wetterberg L., Feuk L. Transcriptome analysis of fibroblasts from schizophrenia patients reveals differential expression of schizophrenia-related genes // Sci. Rep. 2020. V. 10. N 1. Article number: 630. DOI: 10.1038/s41598-020-57467-z

54. Iyer J., Girirajan S. Gene discovery and functional assessment of rare copy-number variants in neurodevelopmental disorders // Brief Funct. Genomics. 2015. V. 14. N 5. P. 315-328. DOI: 10.1093/bfgp/elv018

55. Iyer J., Singh M.D., Jensen M., Patel P., Pizzo L. et.al. Pervasive genetic interactions modulate neurodevelopmental defects of the autism-associated 16p11.2 deletion in Drosophila melanogaster // Nat. Commun. 2018. V. 9. N 1. Article number: 2548. DOI: 10.1038/s41467-018-04882-6

56. Szatkiewicz J.P. Biological insights from 108 schizophrenia- associated genetic loci. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium // Nature. 2014. V. 511. N 7510. P. 421-427. DOI: 10.1038/nature13595

57. Thuresson A.C., Soussi Zander C., Zhao J.J., Halvardson J. et.al. Whole genome sequencing of consanguineous families reveals novel pathogenic variants in intellectual disability // Clin. Genet. 2019. V. 95. N 3. P. 436-439. DOI: 10.1111/cge.13470

58. Watson H.J., Yilmaz Z., Thornton L.M., Hübel C., Coleman J.R.I., Gaspar H.A. et.al. Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa // Nat. Genet. 2019. V. 51. N 8. P. 1207-1214. DOI: 10.1038/s41588-019-0439-2

59. Hassfurther A., Komini E., Fischer J., Leipoldt M. Clinical and Genetic Heterogeneity of the 15q13.3 Microdeletion Syndrome // Mol. Syndromol. 2016. V. 6. N 5. P. 222-228. DOI: 10.1159/000443343

60. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. 2006. N 10. С. 189-202. DOI: 10.17816/ecogen933-14